2 月 10 日消息，據中國科大官網，中國科學技術大學劉海燕教授、陳泉副教授團隊采用數據驅動策略，開辟出一條全新的蛋白質從頭設計路線。

　　相關成果以“用于蛋白質設計的以主鏈為中心的神經網絡能量函數”為題于北京時間 2 月 10 日發表于 Nature。

　　據介紹，蛋白質是生命的基礎，是生命功能的主要執行者，其結構與功能由氨基酸序列所決定。目前，能夠形成穩定三維結構的蛋白質，幾乎全部是天然蛋白質，其氨基酸序列是長期自然進化形成。在天然蛋白結構功能不能滿足工業或醫療應用需求時，想要得到特定的功能蛋白，就需要對其結構和序列進行設計。

　　中國科學技術大學相關團隊長期深耕計算結構生物學方向的基礎研究和應用基礎研究。劉海燕教授、陳泉副教授團隊十余年來致力于發展數據驅動的蛋白質設計方法，建立并實驗驗證了給定主鏈結構設計氨基酸序列的 ABACUS 模型，進而發展了能在氨基酸序列待定時從頭設計全新主鏈結構的 SCUBA 模型(圖 1)。SCUBA 采用了一種新的統計學習策略，基于核密度估計(或近鄰計數，NC)和神經網絡擬合(NN)方法，從原始結構數據中得到神經網絡形式的解析能量函數，能夠高保真地反應實際蛋白質結構中不同結構變量間的高維相關關系，在不確定序列的前提下，連續、廣泛地搜索主鏈結構空間，自動產生“高可設計性”主鏈。

▲ 圖 1.用 SCUBA 模型進行蛋白質設計的原理。(a) SCUBA 主鏈能量面上的極小對應了蛋白質的可設計主鏈結構，即特定氨基酸序列下的最低自由能結構;(b) SCUBA 中用神經網絡表示的統計能量項;(c) 和(d) 用近鄰計數(NC)-神經網絡(NN)方法從蛋白質結構原始數據中學習解析能量函數的方法框架 | 圖源：中國科大官網

　　理論計算和實驗證明，用 SCUBA 設計主鏈結構，能夠突破只能用天然片段來拼接產生新主鏈結構的限制，顯著擴展從頭設計蛋白的結構多樣性，進而設計出不同于已知天然蛋白的新穎結構。“SCUBA 模型 + ABACUS 模型”構成了能夠從頭設計具有全新結構和序列的人工蛋白完整工具鏈，是 RosettaDesign 之外目前唯一經充分實驗驗證的蛋白質從頭設計方法，并與之互為補充。在論文中，團隊報道了 9 種從頭設計的蛋白質分子的高分辨晶體結構 (圖 2)，它們的實際結構與設計模型一致，其中 5 種蛋白質具有天然蛋白質中尚未觀察到的新型拓撲結構。

▲ 圖 2.從頭設計蛋白的高分辨晶體結構(天藍色)與設計模型(綠色)比較 | 圖源：中國科大官網

　　原文鏈接：

　　https://www.nature.com/ articles / s41586-021-04383-5

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